同一胶质瘤患者基因检测竟现双基因型（IDH突变伴1p/19q或ATRX/TP53突变）？双形态真性「少突星形细胞瘤」分子揭秘

自中枢神经系统肿瘤WHO分类第5版发布以来，少突星形细胞瘤这一分类已被停用。目前学界认为，大多数先前被归为少突星形细胞瘤的肿瘤，可依据分子特征重新划分为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。本报告介绍一例罕见的真性少突星形细胞瘤病例，其核心特征为单一肿瘤团块内同时存在两种截然不同的细胞类型，这一点已通过影像学表现与组织学检查得到证实。患者左侧额叶的浸润性胶质瘤可见钙化，组织学分析显示肿瘤内存在两个形态学特征迥异的区域，分别对应少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤的形态特点。免疫组化及分子病理分析（包括IDH1、ATRX、TP53突变检测，H3K27me3状态评估，TERT启动子突变检测以及1p/19q共缺失检测）结果，也分别符合少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤的分子特征。患者术后未接受放疗与化疗，在术后 4 个月的随访中未发现复发迹象，但后续失访。该病例引发了关于真性少突星形细胞瘤预后评估及潜在分级标准的思考，同时强调未来需开展更多病例研究，以推动其在后续的中枢神经系统肿瘤WHO分类中重新被确立为独立的肿瘤类型。

▲摘自《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结》

背 景

1935 年，Cooper首次发现混合性少突星形细胞瘤，为该肿瘤的分类奠定了基础。世界卫生组织（WHO）《中枢神经系统肿瘤分类》第四版将其定义为一种弥漫性肿瘤，细胞形态兼具WHO II级少突胶质细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤的特征。诊断标准主要基于组织学，确诊需同时存在少突胶质细胞瘤成分，以及显著的纤维型、原浆型或肥胖型星形细胞成分。可见罕见或无核分裂象，还可能出现钙化和微囊变；但通常不存在微血管增生和坏死。

尽管少突星形细胞瘤最初已得到认可，但 2021 年发布的《中枢神经系统肿瘤WHO分类》第五版不再将其视为独立的肿瘤实体。该版分类提出，通过分子检测，大多数原诊断病例可重新归类为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。尽管少突星形细胞瘤未被列为独立的肿瘤类型或亚型，但在 2016 年修订的第四版WHO分类提及的“少突星形细胞瘤，双基因型”，以及 2021 年第五版WHO分类提及的“双基因型IDH突变型胶质瘤”中均有相关描述。双基因型IDH突变型胶质瘤可表现为：部分区域呈少突胶质细胞瘤形态，伴IDH突变和1p/19q共缺失；而其他区域呈星形细胞瘤形态，伴IDH突变、ATRX缺失和TP53突变。此类肿瘤也可表现为所有肿瘤区域形态一致，同时存在ATRX缺失、TP53突变和1p/19q共缺失。这类肿瘤相对罕见，但表明IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的决定性分子改变并非绝对互斥。鉴于病例稀少且缺乏精准分类标准，建议结合形态学和分子特征对此类肿瘤进行诊断，采用“NEC（未在其他类别中分类）”标识以明确诊断。本文报道一例具有两种不同组织学成分的真性少突星形细胞瘤病例。

病 例

患者女，41 岁，因持续 5 天以上的头痛就诊于深圳市第二人民医院神经外科，头痛无明确诱因，无恶心、呕吐或抽搐发作。体格检查未发现明显异常。磁共振成像（MRI）显示左侧额叶存在肿瘤（图1A-D），该肿瘤已被完整切除。截至 2022 年 6 月的术后随访未发现复发迹象，表明病情得到有效控制。

▲图1 双基因型IDH突变浸润性胶质瘤的影像学和组织病理学特征

手术标本的组织学分析显示，肿瘤细胞在大脑皮层弥漫性增殖，伴显著钙化。显微镜检查发现两个形态学特征截然不同的区域：类似星形细胞瘤的区域呈现肥胖细胞形态，细胞质丰富、染色呈红色，细胞核偏位，可见微囊或黏液样变性、核分裂象及血管内皮肿胀，但无微血管增生或坏死迹象（图1E、1G）；而呈少突胶质细胞瘤形态的区域，细胞具有典型的“煎蛋样”外观——细胞质透亮，细胞核位于中央，间质可见分支状血管增生，但同样无微血管增生或坏死（图1F、1H）。两个不同形态区域的细胞均表达GFAP（MXB，MX047；1:200）和Olig-2（MXB，EP112），不表达BRAF V600E（Roche，VE1）和H3K27M（MXB，RM192）：星形细胞瘤区域表现为IDH1 R132H（MXB，MX031）弥漫阳性、ATRX（MXB，MX071；1:200）表达缺失、50%细胞核呈TP53（MXB，MX008）阳性、H3K27me3（MXB，RM175）表达保留，Ki-67（MXB，MXR002）增殖指数约为15%（图2A-2E）；少突胶质细胞瘤区域则表现为IDH1 R132H同样阳性、ATRX表达阳性、5%细胞核呈TP53阳性、H3K27me3表达缺失，Ki-67增殖指数约为10%（图2F-2J）。

▲图2 双基因型IDH突变浸润性胶质瘤的免疫组织化学分析

分子检测显示，星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤成分均存在IDH1突变（R132H突变型），IDH2和BRAF V600E为野生型，存在MGMT甲基化，无CDKN2A纯合缺失。星形细胞瘤区域无1p/19q共缺失及TERT启动子突变，而少突胶质细胞瘤区域则存在上述改变。以星形细胞瘤组织为主的样本经下一代测序检测发现，32 个基因存在 33 种变异，包括IDH1突变（丰度 37.3%）、ATRX突变（35.4%）、TP53突变（67.4%），同时存在低频率TERT启动子突变（5.12%）及1p/19q共缺失。下一代测序结果表明，在以星形细胞瘤为主的组织中，还混杂有少量少突胶质细胞瘤成分。因此，该病例在形态学、免疫表型及分子病理学层面均符合真性少突星形细胞瘤的特征：肿瘤内部分区域呈少突胶质细胞瘤形态且存在1p/19q共缺失，其他区域则呈星形细胞形态、存在ATRX缺失及TP53突变。尽管《中枢神经系统肿瘤WHO分类》第五版不再将少突星形细胞瘤视为独立实体，但认可存在此类双基因型表型的肿瘤，建议归类为双基因型IDH突变型胶质瘤，NEC（未在其他类别中分类）。

讨 论

具有双基因型IDH突变的少突星形细胞瘤在单一肿瘤肿块内存在两种不同细胞类型，这一现象在近年文献中受到关注。Nasrallah等人和Mizuno等人各自报道了与本文研究结果相似的病例，肿瘤由不同的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤成分组成，并具有相应的分子特征。2024 年，Isabella和Sutherland等人报道了 2 例真性“少突星形细胞瘤”新病例，Sumanta和Das等人则报道了 1 例新增病例，同时他们还回顾了此前已记录的病例。这些研究表明，此类肿瘤可能起源于两个克隆细胞群，这对以往的胶质瘤发病机制观点提出了挑战。

分类的复杂性进一步增加，部分研究提出双基因型IDH突变胶质瘤可能起源于单一克隆事件，却表现出两种分子改变类型。例如，Zepeda M CJ等人发现，部分胶质瘤形态一致，但在单一肿瘤克隆内同时具有少突胶质细胞瘤的分子特征（IDH1/2突变和1p/19q缺失）以及星形细胞瘤的分子特征（ATRX和TP53突变）。事实上，早在 2017 年，Barresi V等人就报道了 1 例双基因型IDH突变少突星形细胞瘤病例，该肿瘤包含两个具有IDH2基因突变特征的克隆。因此，他们当时提出了少突胶质细胞是否应不再作为独立肿瘤类型的疑问。随着更多病例被记录在案，未来中枢神经系统WHO分类重新认可双基因型IDH突变少突星形细胞瘤为独立实体的可能性正日益增加。

综上所述，详细的组织学检查结合针对性免疫组化及分子分析，有助于识别双基因型IDH突变少突星形细胞瘤。鉴于目前尚无针对该肿瘤类型的特定分级标准，谨慎的做法是根据星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤各自的分级标准评估相应成分。这种方法能够指导临床医生制定治疗策略，充分考虑肿瘤中最具侵袭性的成分。

脑胶质瘤1299基因检测、脑肿瘤460基因检测、脑胶质瘤272基因检测PLUS均可检测ATRX、IDH1/2、BRAF V600E、CDKN2A/B、TP53、TERT启动子突变，以及MGMT甲基化、1p19q共缺失、染色体+7/-10，助力临床精准诊疗。

参考文献：

Liu J, Lin F, Sun Y, Liu X. A dual-genotype IDH-mutant infiltrating glioma, a real oligoastrocytoma in cerebral hemisphere. IBRO Neurosci Rep. 2025 Feb 25;18:366-369. doi: 10.1016/j.ibneur.2025.02.013. PMID: 40092656; PMCID: PMC11910367.